甲磺酸达比加群酯原料及胶囊技术转让
商品名：泰毕全,Pradaxa
通用名：甲磺酸达比加群酯
英文名：Dabigatran etexilate mesylate；Pradaxa mesylate
化学名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基] 氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐
CAS NO：872728-81-9
分子量：723.84
结构式：
剂型：胶囊
规格：75mg,110mg，150mg
适应症：
适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。
用法用量：
对于肌酐清除率>30 ml/min的房颤患者，达比加群用药剂量为150mg，每天2次；
对于肌酐清除率15-30ml/min的房颤患者，达比加群用药剂量为75mg，每天2次；
对于肌酐清除率<15ml/min或者正在接受透析治疗的患者，没有相应的剂量推荐意见。
药物简介：
心房颤动．简称房颤，是一种常见的室上性心律失常。在欧洲约有600万人患有房颤。2002年在全国13个省份选取14个自然人群，共调查29079人，结果显示中国人房颤患病率为0.7％。按13亿人口计算，推测中国房颤患者数接近800万。房颤治疗的5项原则包括：抗凝治疗，预防血栓栓塞形成；缓解症状；治疗基础心脏病和诱发因素；控制心室率；恢复并维持窦性心律，即控制节律。2006ACC/AHA/ESC房颤控制指南高度强调了房颤抗凝治疗的重要性，建议除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均应服用抗凝药物以预防血栓栓塞．并且应根据房颤患者危险分层采取不同的抗栓治疗策略。目前房颤患者的抗凝治疗临床上公认华法林的疗效最为确切，但使用华法林抗凝存在许多局限性，因为它出血风险高，治疗窗狭窄和需要常规检测凝血酶原时间国际标准化比值(INR)。近年来研发了一些新的抗凝药物，其中对直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa(FXa)抑制剂的研究较深入，代表药物有希美加群、达比加群酯、AZD0837、利伐沙班、阿哌沙班等。
达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。泰毕全的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。泰毕全无需特殊用药监测、药物相互作用少。
泰毕全（达比加群酯胶囊）为具有多种特点的新型抗凝血药物。深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用此类抗凝血药物。预计，抗血栓药物中，最有前景的药物是利伐沙班和达比加群酯。
药代动力学特性：
达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群通过剂量依赖性和可逆性的方式对凝血酶靶点进行选择[Ki(抑制数)=4.5nmol/L]。同时达比加群可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群主要经由肾脏排泄，它不通过细胞色素P450代谢，不会影响其他依赖此系统的药物代谢，因此与其他药物之间相互作用低。达比加群作为P-糖蛋白(P-gp)的底物，可以被P-gP抑制剂和诱导剂影响其生物利用率。此外，年龄和性别对达比加群的药代动力学没有临床相关性。
口服给药后，达比加群酯迅速且完全转化为达比加群，后者是本品在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群是主要代谢反应。本品口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后，达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高，给药后0.5至2.0小时达到峰浓度（Cmax）。
吸收
有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况，结果显示，与健康志愿者相比，手术后1至3小时的吸收速度相对较慢，血浆浓度一时间曲线平缓，且无明显的血浆浓度峰值出现。在手术后阶段，由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素，导致服药后6小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示，吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后，达比加群吸收迅速，在给药后2小时血浆浓度达到峰值水平。进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。
与参比胶囊剂型相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此，在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒（例如，分散在食物或置于饮料中服用）。
分布
曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34～35%)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60～70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表11所示，半衰期在肾功能不全时会出现延长。
代谢和消除
在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉给药后，达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85%)。粪便排泄占给药剂量的6%。总体放射性回收量在给药后168小时达到给药剂量的88～94%。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有1-0、2-0、3-0和4-0-乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体，血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于10%。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除，清除率为与肾小球滤过率相应，约为100ml/min。
国内销售及市场前景：
IMS数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180 亿美元，同比增长16%，而2009 年增长率仅为7.95%，达195亿美元，全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13%。预计，抗血栓药物中，最有前景的药物是利伐沙班和达比加群酯。斯坦福•伯恩斯坦(Sanford Bernstein)公司分析师预测本品至2020年的销售额可达40亿美元。
国内注册：
原研勃林格殷格翰公司申请进口已于2013年2月获准上市，暂未有国内厂家获批。
研究进展：
已完成原料药和制剂工艺研究，对此项目感兴趣的企业可以和我公司联系。
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